Desde las cenizas de antiguos conflictos, un nuevo terror surge. La Corporación Umbrella y su cosecha de virus letales han sido destruidos y contenidos. Pero un nueva y más peligrosa amenaza ha emergido. Años despues de sobrevivir los eventos en Raccoon City, Chris Redfield ha estado luchando contra el azote de armas bio-orgánicas alrededor del mundo. Ahora un miembro de la Alianza de Evaluación de Seguridad contra el Bio-terrorismo (BSAA), Chris es enviado a África para investigar un agente biológico que está convirtiendo la población en retorcidsas y agresivas criaturas. Acompañado de otro agente BSAA local, Sheva Alomar, ambos deberán trabajar juntos para descubrir la verdad detrás de los extraños eventos.

Introduciendo un revolucionario modo de juego Cooperativo por primera vez en la serie, Resident Evil 5 permite a los jugadores experimentar el miedo juntos mientras el terror se mueve desde las sombras hacia la luz del día.